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Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2025 Jun 12. doi: 10.1161/ATVBAHA.124.322258 Q17.42025

Lats1/2 Are Essential for Developmental Vascular Remodeling and Biomechanical Adaptation to Shear Stress

Lats1/2在发育血管重塑和适应剪切应力的生物力学适应中必不可少 翻译改进

Mitzy A Cowdin  1, Tuli Pramanik  1, Shelby R Mohr-Allen  2, Yuting Fu  3, Austin Mills  1, Stephen B Spurgin  4, Victor D Varner  5  2, George E Davis  3, Ondine Cleaver  1

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作者单位

  • 1 Department of Molecular Biology, Center for Regenerative Science and Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas. (M.A.C., T.P., A.M., O.C.).
  • 2 Department of Bioengineering, University of Texas at Dallas, Richardson (S.R.M.-A., V.D.V.).
  • 3 Department of Molecular Pharmacology and Physiology, Morsani College of Medicine, University of South Florida, Tampa (Y.F., G.E.D.).
  • 4 Department of Pediatrics, University of Texas Southwestern Medical Center, and Children's Medical Center, Dallas (S.B.S.).
  • 5 Department of Biomedical Engineering, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas. (V.D.V.).

    • DOI: 10.1161/ATVBAHA.124.322258 PMID: 40501385

    摘要 中英对照阅读

    Background: Mechanical cues exerted by shear stress from blood flow remodel an initial vascular plexus into a ramifying array of large and small vessels. Hemodynamic forces trigger changes in endothelial cell (EC) gene expression and dynamic alterations in cell shape and adhesion. The objective of this study is to elucidate the role of the Lats (large tumor suppressor) 1 and Lats2 (Lats1/2) Hippo pathway kinases in EC transdu... ...点击完成人机验证后继续浏览

    背景： 血液流动产生的剪切应力通过机械线索将初始血管网重塑为大小不一的血管分支阵列。血流动力学力量触发内皮细胞（EC）基因表达的变化以及细胞形状和粘附性的动态变化。本研究旨在阐明Lats1/2（大肿瘤抑制因子1和2，即Hippo通路激酶）在血管形成过程中转导血流信号中的作用。

    方法： 通过基因删除技术去除小鼠内皮细胞（ECs）中的Lats1/2，并使用免疫荧光法评估发育中的血管。利用人肺动脉内皮细胞建模内皮对血液流动的反应，通过siRNA处理实现Lats1/2的耗竭。利用免疫荧光法评估EC连接、细胞骨架重组、细胞形状和极化情况。进行mRNA表达分析和Western印迹实验以了解培养的ECs在响应剪切应力时的变化。

    结果： 我们报告了Lats1/2对于适应血液流动并完成血管发育至关重要。当内皮细胞中的Lats1/2被基因删除后，胚胎会出现严重的血管形成缺陷，并导致胚胎在第11.5天时死亡。尽管初始的血管模式化和循环开始正常进行，但由于管腔塌陷，后续的重塑过程失败了。在培养的ECs中耗竭Lats1/2会导致极化、伸长以及VEcad（血管内皮钙粘蛋白5）连接成熟下的流体流动失效。最后，在体内和体外条件下同时去除YAP/TAZ时可以部分恢复Lats1/2缺失条件下的表型。

    结论： 我们的结果表明，缺乏Lats1/2的细胞不再能够响应层流剪切应力。这项工作确定了Lats1和Lats2作为早期血管重塑过程中生物力学信号转导的关键因子。此研究为治疗血管疾病提供了新的靶点，并且为生成用于替代疗法的血管化组织开辟了新方向。

    关键词： 肌动蛋白；细胞骨架；内皮细胞；血流动力学；血管重塑。

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    期刊名：Arteriosclerosis thrombosis and vascular biology

    缩写：ARTERIOSCL THROM VAS

    ISSN：1079-5642

    e-ISSN：1524-4636

    IF/分区：7.4/Q1

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